山東大學藥學院劉新泳與展鵬課題組在抗艾滋病藥物研發領域取得新進展
欄目:行業資訊 發布時間:2019-04-04

艾滋病(AIDS)是當今世界人類面臨的最嚴重的傳染病之一,其病原體爲人類免疫缺陷病毒(HIV),其中HIV-1是致病的主要亞型。逆轉錄酶(RT)在HIV-1的生命周期中發揮著至關重要的作用,是抗艾滋病藥物研發的優選靶點之一。RT抑制劑主要包括核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)。其中,NNRTIs具有活性高、毒性低、選擇性強等優點,是目前治療艾滋病高效抗逆轉錄病毒療法(又稱“雞尾酒療法”)的重要組成部分。但是,NNRTIs在臨床治療中易導致耐藥毒株出現,具有一定的毒副作用及藥代動力學性質欠佳等缺點,很大程度上限制了其廣泛應用。因此,研發新一代高效低毒、具有抗耐藥性以及良好藥代動力學性質的NNRTI類藥物依然是抗艾滋病藥物研究的熱點。

近日,山東大學藥學院藥物化學研究所的劉新泳教授、展鵬副教授研究團隊與比利時魯汶大學、美國北卡羅來納大學、杜克大學的研究人員密切合作,根據第二代NNRTI上市藥物依曲韋林與RT的結合模式,綜合運用基于靶標結構與基于性質(crystal packing analysis)的藥物設計、結構多樣性化學合成、結合細胞及靶點水平的表型活性篩選以及早期類藥性評價,發現了兩類結構新穎的HIV-1抑制劑,對HIV-1野生株和多種臨床常見突變株均表現出很強的抑制活性。其中化合物11c和13c2的活性尤爲突出,兩者對HIV-1野生株的抑制活性與依曲韋林相同或是其3倍,對E138K突變株(該毒株對依曲韋林耐藥)的抑制活性分別是依曲韋林的2倍或1.4倍,對其他常見突變株的抑制活性也大多在納摩爾水平。需要特別指出的是,化合物11c和13c2的水溶性較依曲韋林大大提高,有望改善藥代動力學的性質。兩種化合物的細胞毒性很低,選擇性指數(SI)遠遠高于多個對照藥物。在抑制P450代謝酶活性測試以及動物水平的急性和亞急性毒性測試中,化合物11c和13c2同樣表現出良好的安全性。此外,化合物13c2的口服生物利用度(大鼠)達到30.95%。總之,化合物11c和13c2是具有進一步修飾潛力的新一代NNRTI類先導化合物/候選藥物。此外,研究人員還詳細探討了兩類化合物的構效關系,並通過分子動力學模擬闡明了兩類化合物的抗耐藥性機理,爲進一步的結構修飾奠定了基礎。

上述研究成果先後發表于藥物化學領域權威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上,第一作者分別爲山東大學藥學院畢業生康東偉博士(現爲山東大學特別資助博士後)和黃伯世博士(現爲美國Virginia Commonwealth University博士後研究員),劉新泳教授、展鵬副教授爲兩篇論文的共同通訊作者,比利時魯汶大學的Christophe Pannecouque教授爲第二篇論文的共同通訊作者。(J. Med. Chem., 2019, 62, 1484;J. Med. Chem., 2019, 62, 2083)

劉新泳與展鵬課題組長期致力于抗病毒藥物的研發。該課題組除與比利時魯汶大學的Christophe Pannecouque團隊長期保持密切合作外,近年來還積極與美國哈佛大學、耶魯大學、密歇根大學安娜堡分校、北卡羅來納大學教堂山分校、杜克大學等世界知名院校強強聯合、優勢互補,並依托國家綜合性新藥研究開發技術大平台和山東大學天然産物化學生物學教育部重點實驗室,在抗艾滋病藥物研發、抗流感病毒藥物研發、抗乙肝病毒藥物研究和抗埃博拉病毒藥物研究等領域取得一系列進展,以(共同)通訊作者身份發表SCI論文150余篇,其中在Journal of Medicinal Chemistry 上發表論文10余篇,申報國際專利3項。2017年,該課題組就“抗病毒藥物K-5a2”項目與山東齊都藥業有限公司簽訂了合作開發協議,有望爲廣大艾滋病患者帶來福音。

該研究工作得到多項科技部、國家自然科學基金委國際合作重點項目及面上項目的持續資助以及山東省重大創新工程項目(基于靶標的創新藥物設計與發現關鍵技術)等項目的資助。(摘自《X一MOL資訊 》)